Rodowód szkół mających swoją siedzibę przy placu Jana Pawła II nr 5 (dawniej Placu Wolności) w Krotoszynie sięga 1850r., kiedy rozpoczęto w tym miejscu budowę gmachu dla Wyższej Szkoły dla Dziewcząt (Höher Mädschensschule), która została przeniesiona do nowego budynku w 1865r. W 1912r. gmach szkoły został rozbudowany o skrzydło wzdłuż ulicy Piastowskiej. Na przełomie 1919 i 1920r., po odzyskaniu przez Polskę niepodległości, utworzono w budynku dotychczasowej niemieckiej Wyższej Szkoły dla Dziewcząt Szkołę Wydziałową, a w 1933r. koedukacyjną Szkołę Powszechną. Po opanowaniu podczas II Wojny Światowej miasta przez niemieckie władze okupacyjne, polskie szkolnictwo uległo całkowitej likwidacji. Po zakończeniu wojny w 1945r. w gmachu przy Placu Wolności 5 powołano Gimnazjum Kupieckie i Liceum Handlowe, a w 1947r. Liceum Drogistowskie. 

W 1951r. przeniesiono z łodzi do Krotoszyna jedyną wówczas szkołę w kraju kształcącą pracowników dla potrzeb branży mięsnej i utworzono Technikum Przemysłu Mięsnego. Utworzenie Technikum zapoczątkowało ponad 60 letnią już historię dzisiejszego Zespołu Szkół Ponadgimnazjalnych nr 2. Uruchomienie TPM zapoczątkowało jednocześnie proces likwidacji działających w gmachu innych szkół, a mianowicie Gimnazjum Kupieckiego, Liceum Handlowego i Liceum Drogistowskiego, które ostatecznie zakończyły działalność w 1953r.

Od 1975r. szkoła zmieniła nazwę na Zespół Szkół Zawodowych nr 2, zaś w 1976r. nadano jej imię wybitnego Wielkopolanina Karola Fryderyka Libelta. W 2002r. w wyniku kolejnej reformy szkoła została przemianowana na Zespół Szkół Ponadgimnazjalnych nr 2 i tę nazwę nosiła przez 17 lat. 1 września 2019r., w wyniku reformy z 2017r., szkoła zmieniła nazwę na Zespół Szkół Ponadpodstawowych nr 2.